Новосибирский Государственный Университет
Опубликован: 06.11.2008 | Доступ: свободный | Студентов: 3338 / 1210 | Оценка: 4.24 / 3.67 | Длительность: 14:37:00
Специальности: Математик
Лекция 13:

Применение статистических методов в медицине

< Лекция 12 || Лекция 13: 123 || Лекция 14 >

Замечания о клинических материалах больниц

  1. Процентные соотношения пациентов с определенными болезнями, принятых в клинику, почти совсем неизвестны.
  2. Возможности быть принятым в клинику у каждого пациента различны. Клинический материал по этой причине не является случайной выборкой. Известные и неизвестные факторы отбора содействуют тому, что в каждой клинике оказывается вполне определенный круг пациентов.
  3. Возможными факторами отбора (селекции) являются вид и серьезность заболевания, другие болезни, возраст, пол, профессия, практика диагноза, квалификация врача при направлении больного в клинику, размеры расположение клиники.
  4. Поэтому всегда можно обобщать только по частным гипотетическим генеральным совокупностям случаев, которые можно вообразить себе с ростом числа наблюдений при одинаковых условиях.
  5. Группы пациентов той же клиники не сопоставимы, если у них различные шансы быть принятыми в клинику. Сопоставление возможно, если рассматриваемый признак не является причиной (поводом) для приема в клинику.
  6. Взаимосвязь между болезнями определяется лучше всего при наблюдениях за ровесниками в течение всей их жизни.
  7. Сводные данные из-за неудовлетворительной сопоставимости клинического материала отдельных клиник почти всегда непригодны.

Терапевтические сравнения

Необходимая предпосылка для терапевтического испытания некоторого лечебного средства – комбинированных препаратов и полипрагмазей (лечение разносторонними лечебными средствами) при появившихся симптомах болезни следует по возможности избегать – это наличие основы для сравнения. Она может быть получена или

  1. из исхода заболевания: альтернатива – здоровье или смерть,

    или

  2. из числа выживших или срока улучшения,

    или

  3. из хода болезни и соответственно из достигнутого улучшения или остаточного дефекта. При острых инфекционных заболеваниях повышенную температуру тела всегда необходимо принимать во внимание как самый устойчивый симптом. Кроме того, учитывается картина крови (гемограмма).

Желательно в каждом случае иметь измеримые (количественные) критерии. Можно по аналогии с обычной в анализе технических данных терминологией различать и в медицине "мягкие" и "жесткие" параметры. "Мягкие" параметры – это сведения, полученные при анализе, такие, например, как кашель, одышка, которые в значительной мере зависят от мнения опрашиваемого пациента. "Жесткие" параметры – такие, например, как возраст, вес тела, рост, — являются в большинстве случаев данными лабораторного исследования. Оценка "мягких" параметров количественными значениями, как правило, не приводит к заметным результатам.

Критическая оценка результатов терапии, основывающаяся на сравниваемых наблюдениях, имеет задачу разграничить подлинные различия от спонтанных колебаний. Важнейшими предпосылками для применяемых с этой целью статистических методов являются: однородность пациентов, случайное распределение отдельных пациентов по отношению к различным способам лечения, а также повторяемость наблюдений.

Требование однородности отдельных объектов эксперимента (в нашем случае пациентов) наталкивается при терапевтическом сравнении на следующие трудности. Ни один больной не походит полностью на другого, страдающего тем же заболеванием. Состояние болезни полностью также никогда не повторяется. Только в случае хронического заболевания в течение болезни пациента повторяются отрезки времени со сходными состояниями.

Поэтому преимущественно для таких пациентов исследования ограничиваются, чаще всего на начальной стадии испытания лекарственных веществ, так называемыми индивидуальными терапевтическими сравнениями. При этом пациента лечат в течении следующих друг за другом одинаковых периодов болезни обоими сравниваемыми методами. Кроме обоих терапевтических периодов, в таком случае следует различать и контролировать свободные от специфической терапии предварительный, промежуточный и окончательный периоды.

В течение предварительного периода пациента лечат по чисто симптоматическим признакам. Все периоды должны длиться, пока не станет очевидным, что нельзя больше рассчитывать на изменение существовавшего до сих пор течения болезни. Картины болезни пациентов с острыми инфекционными заболеваниями очень похожи. Объединение различных пациентов в две группы однородных больных возможно. Оба коллектива проходят сравниваемые курсы лечения – так называемое коллективное терапевтическое сравнение.

Второе требование – о случайном распределении пациентов – при коллективном сравнении и соответственно распределение периодов наблюдения в индивидуальном сравнении (при лечении новым проверяемым медикаментом или при контрольном лечении) гарантирует равномерное распределение всех мешающих точной оценке причин в обеих сравниваемых группах. Тем самым в значительной мере ликвидируется создающий помехи эффект воздействия неконтролируемых причин. Серьезные искажения могут давать спонтанные выздоровления.

Часто для терапевтического сравнения применяют "чередующиеся ряды" (Bleuler), построенные так, что при распределении пациентов и соответственно периодов лечения по различным терапевтическим способам лечения чередуют их между контрольным методом и подлежащим оценке терапевтическим методом.

В случае "чередующихся рядов с выравниванием" выбирают или по принципу гарантированной случайности, например с помощью случайных чисел, или так, что первого больного, находящегося под наблюдением и лечащего, лечат одним средством, второго же – другим из двух сравниваемых медикаментов. С другой стороны, ввиду возможных неравномерностей такого случайного распределения при относительно малом количестве больных, выбор все-таки еще упорядочивают, в особенности по полу, возрасту, весу, стадии заболевания, сопутствующей болезни и т.д., и притом в соответствии с их значимостью и ранговой упорядоченностью. Прежде всего выравнивают те признаки, которым приписывается большее влияние на течение болезни и на ее исход: при тифе, например, — возрасту, при дифтерите – дню болезни. С целью соблюдения объективности врач, проведший выравнивание чередующегося распределения, должен быть отстранен, из осторожности, от последующей оценки результатов.

Принцип "выравниваемого чередования" заключается, следовательно, в том, что при формировании коллектива в основу кладут чисто случайное распределение, но в течение коротких промежутков времени устраняют биологически и антропологически обусловленные неравенства двух рядов, с тем чтобы достичь большей аналогичности и сопоставимости обеих групп пациентов. Если для сопоставления располагают значительным количеством больных, то зачастую бывает достаточно распределить их в два ряда по дню их рождения – четным и соответственно нечетным дням месяца. Подлинно случайное распределение при однородном клиническом материале, само собой разумеется, превосходит любой чередующийся ряд с выравниванием. В случае незначительной разнородности клинического материала также не следует отказываться от выравнивания. Третье требование, о повторяемости наблюдений, накладывается особенно на временные трудности: некоторые важные признаки болезни нельзя произвольно часто и произвольно быстро последовательно наблюдать и измерять, потому что нельзя требовать произвольно частого обследования пациента. Другое требование, которое должно быть выполнено для достижения безупречной терапевтической оценки, — наличие признаков болезни и репрезентативных симптомов, которые позволяют количественно точно регистрировать состояние болезни: например, таких, как содержание сахара в крови по сравнению с ощущением боли. Субъективные симптомы могут вдобавок находиться под влиянием самообмана пациента, верящего в помощь врача; невольного и непреднамеренного внушающего воздействия врача на пациента, а также самовнушения врача при установлении, наблюдении и градации интенсивности симптома болезни, обусловленного его знанием того, что применено эффективное средство. Против непреднамеренного и невольного обмана оказывается действенным только "неосознанное проведение опыта", "неосознанное его построение" в форме просто или дважды слепого опыта(см. [Martini, 1957], [Schindel, [1962]). Построение простого слепого опыта состоит в том, что больного, на котором должна быть испытана пригодность и эффективность медикамента, на протяжении всего испытания держат в неведении о сущности и составе средства, которое должно быть испытано. Сверх того, он по возможности должен находиться в неведении и относительно самого факта привлечения его к терапевтическому испытанию. По меньшей мере, необходимо утаивать от него тип средства, которое на нем испытывается, и если для него не составляет тайны факт самого испытания на нем средства, необходимо средство маскировать. При случае пациент должен быть введен в заблуждение ложным лекарством, иначе именуемым плацебо (фармакологически неэффективным веществом), с тем чтобы элиминировать его предубеждение за или против средства.

Известен случай, приведенный в [Jellinek, 1994]. Три лекарства от головной боли A,B,C и плацебо D испытывались на 199 пациентах. Каждый пациент получал, как только он жаловался на головные боли, в течение 14 дней определенный препарат. Доля успешно излеченных головных болей от общего числа составила 0,84 для A, 0,80 – для B, 0,80 – для C и 0,52 — для D. Три активных препарата не проявили, следовательно, каких-либо значительных отличий в отношении эффективности. При более детальном обследовании 79 лиц, на головной боли которых не сказался прием плацебо, доля успешного лечения составила 0,88 для A, 0,67 — для B и 0,77 – для C. Эти числа весьма различаются! Для остальных 120 пациентов, ощущавших подчас облегчение от головной боли после приема плацебо D, процентная доля успеха составляет 0,82 для A, 0,87 — для B, 0,82 – для C и 0,86 – для D. Если рассматривать этих пациентов, то все 4 препарата как будто обнаруживают одинаковую эффективность. Следовательно, целесообразно всем пациентам перед сравнением нескольких препаратов от головной боли давать плацебо, и пациентов, реагирующих на плацебо, при проведении прямого опыта исключить.

В среднем треть каждой группы пациентов реагирует на плацебо. Эта реакция наступает быстро, но длится недолго. Разброс велик. Доля положительно реагирующих на плацебо простирается при болях от 0 до 67%, при головных болях – от 46 до 73%. Даже по меньшей мере в 30% случаев дисменореи наблюдается реакция на плацебо. Плацебо не действуют на маленьких детей, в случае тяжелых острых болезней и в случаях органических заболеваний по специфическим причинам. Странным образом тесты на устойчивость к внушению не согласуются с реакцией на плацебо, хотя способ употребления (эликсир, таблетки, желатиновые капсулы) оказывает большое влияние.

Необъяснимы также определенные, обусловленные плацебо, клинические результаты и особенно результаты биохимического анализа. Некоторые врачи предпочитают так называемые "активные плацебо", которые содержат малое количество более эффективного вещества. Само собой разумеется, что активные плацебо можно применять только тогда, когда исключено, что малое количество активного вещества проявит противоположный эффект или вообще обнаружит другие более или менее сильно ослабленные воздействия. Часто от плацебо отказываются и дают стандартный препарат.

"Дважды слепой опыт" предъявляет по сравнению с обычным слепым опытом дополнительные требования. Не только больные, но также и врач (или врачи), наблюдающий и судящий о реакции больных, не должны знать, что вообще и что непосредственно дают больным – медикаменты или плацебо. Таким врачом не может быть лечащий врач, чтобы его недостаточная информированность о чем-либо, происходящем с его больным, ни в коем случае не сталкивалась бы с его ответственностью врача. Целесообразно, чтобы медикаменты давали сестры, во всяком случае, тот обслуживающий персонал, который их обычно раздает. Всего необычного следует избегать. Но еще более важным является то, чтобы и эти лица не были знакомы со средствами, которые они выдают больным. Очевидно, что таким образом достигается очень хорошая зашита от непреднамеренного внушения. Стремление к такой значительной гарантии показывает, что возможны влияния не только непосредственно на основании предубеждений или самовнушения больного, но также и косвенно, путем сознательного или непреднамеренного, для больного даже неощутимого, влияния лечащего врача.

Дважды слепой опыт необходимо применять, например, во всех психологических задачах, когда для установления субъективного критерия требуется суждение врача.

Чем больше значение имеют субъективные критерии в исследуемой проблеме, тем более показаний к применению дважды слепого опыта. Он не нужен, и достаточно простого слепого опыта, если характеристика симптома может быть осуществлена пациентом без участия врача, например при характеристике боли посредством высказываний: "стало лучше", "по-прежнему" или "хуже".

"Трижды слепой опыт". В этом случае врачу неизвестно, какое лекарство получает пациент, сестра не знает, что она дает больному, и больной не знаком ни врачу, ни сестре. Лучших результатов, чем при дважды слепом опыте, не удалось достичь и при таком построении эксперимента. Относительно "многократного" слепого опыта Шиндель [Schindel,1965] заметил: "По-видимому, авторы думают, что после достижения достаточной "слепоты" включается оккультное зрение".

Объем выборки для клинического эксперимента

В каждом клиническом опыте, при любом сопоставлении двух методов лечения для определения надлежащего объема двух групп пациентов необходимо прежде всего ответить на три вопроса:

  1. Чему должен быть равен риск обнаружения ложного различия двух методов лечения, которые на самом деле вообще не различаются? (Этот риск мы определим как уровень значимости \alpha ).
  2. Как велик должен быть риск высказывания ложного суждения "нет значимого различия" о двух методах лечения, которые на самом деле отчетливо различаются? (Этот риск обозначают \beta ).
  3. Как велико должно быть наименьшее, но еще важное различие двух методов лечения? (Это различие обозначают \triangle и указывают в процентах).

Обычными ответами на эти вопросы являются: 1. нуль; 2. нуль; 3. любое фактическое различие.

Теперь легко ответить на вопрос об объеме выборки: обе группы должны иметь бесконечно много пациентов! Из этого следует, что для получения подходящего объема выборки необходимо допустить оба риска; кроме того, различие не должно быть слишком малым. Задачу нахождения требуемого объема выборок лучше всего решать приближенным методом Шнейдермана [Schneiderman, 1964], который предполагает нормальное распределение.

< Лекция 12 || Лекция 13: 123 || Лекция 14 >
Данил Комардин
Данил Комардин

мне задали дистанционное задание на сертификат,но я не могу его найти