Отдаленные рецидивы при раннем раке молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является самым частым онкологическим заболеванием у женщин во всем мире, в том числе и в России [1, 2]. К раннему РМЖ относят процесс на I–III стадии, ограниченный молочной железой и регионарными лимфатическими узлами, но без отдаленных метастазов в другие органы.

По данным за 2021 год доля впервые выявленного РМЖ по России на I-II стадиях составила 72,5%, а на III стадии – 19% от всех новых случаев РМЖ [2].

Большой мета-анализ, включивший 88 исследований и почти 63 тыс. пациенток, показал, что каждая третья (27-37%) женщина со II стадией и каждая вторая (46-57%) женщина с III стадией гормонозависимого (ER+) РМЖ столкнется с рецидивом заболевания (рис. 1) [3]. Установлено, что рецидивы заболевания продолжают возникать на протяжении 15 лет наблюдений после завершения 5-летней адъювантной эндокринной терапии (ЭТ), то есть в течение 20 лет от постановки диагноза. При этом вероятность возникновения отдаленного рецидива связана с исходным статусом TN опухоли.

Рис. 1. Частота возникновения отдаленных рецидивов в зависимости от стадии раннего ER+ РМЖ (планки погрешностей соответствуют 95% доверительному интервалу (ДИ)) [3]. ЭТ – эндокринная терапия, TN – классификация опухоли, где T – оценка распространения рака груди, N – оценка поражения регионарных лимфоузлов.

Считается, что рецидивы возникают из-за ранних и не поддающихся диагностике микрометастазов, которые состоят из покоящихся опухолевых клеток и могут активироваться спустя годы или даже десятилетия [4]. Микрометастазы могут возникать в регионарных лимфатических узлах, а также в отдалённых органах тела. Целью адъювантной терапии при раннем РМЖ является снижение риска рецидива за счёт разрушения микрометастазов. Но тот факт, что вероятность отдалённого рецидива сохраняется надолго после завершения адъювантной терапии, говорит о том, что стандартное лечение [1] не всегда позволяет достичь этой цели.

Таким образом, многие пациенты с ранним ER+ РМЖ не получают оптимальное лечение. Этот вывод подчеркивает необходимость поиска новых подходов к лечению таких пациентов для уменьшения вероятности поздних рецидивов.

Дополнительные возможности открывает одобрение абемациклиба и олапариба к назначению в качестве адъювантной терапии [1], однако у этой стратегии есть весомые ограничения. Во-первых, эти препараты рекомендованы только для пациентов с высоким риском рецидива: с поражением лимфоузлов для абемациклиба и наличием мутаций BRCA1 и BRCA2 для олапариба. Такие пациенты составляют менее 15% от всех пациентов с ранним ER+ РМЖ [5-8]. Во-вторых, значимой проблемой является неудовлетворительная переносимость такой терапии при HR+ / HER2– раннем РМЖ. Клинические исследования показали, что частота появления симптомных нежелательных явлений (НЯ) при использовании этих препаратов превышала таковую в группе плацебо. Особенно частыми НЯ были диарея, тошнота и утомляемость, что способствовало прекращению приёма препарата у каждого пятого пациента [9-11]. Прекращение лечения и несоблюдение режима связаны с повышенным риском рецидива, что подчеркивает необходимость поиска терапии с улучшенной переносимостью [12-16]. 

Список литературы

1. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(8):1194-1220. doi:10.1093/annonc/mdz173
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». Минздрава России, 2022. – 239 с. Электронный ресурc: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf (Дата последнего обращения – 29 мая 2023 г.)
3. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846 (+ supplementary). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1701830
4. Friberg S, Nyström A. Cancer Metastases: Early Dissemination and Late Recurrences. Cancer Growth Metastasis. 2015;8:43-49. doi:10.4137/CGM.S31244
5. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. doi:10.1093/jnci/dju055
6. Lynparza [Summary of Product Characteristics]. AstraZeneca AB; 2022. 9. European Medicines Agency. European public assessment reports: Verzenios. Updated April 21, 2022. Accessed October 31, 2022. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/verzenios
7. Verzenios [Summary of Product Characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V.; 2022
8. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(5):440-451. doi:10.1056/NEJMoa2005936
9. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2–, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. doi:10.1200/JCO.20.02514
10. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al; OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405. doi:10.1056/NEJMoa2105215
11. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. doi:10.1016/j.annonc.2022.03.006
12. Pistilli B, Lohrisch C, Sheade J, Fleming GF. Personalizing adjuvant endocrine therapy for early-stage hormone receptor-positive breast cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:60-72. doi:10.1200/EDBK_350358
13. Collin LJ, Cronin-Fenton DP, Ahern TP, et al. Early discontinuation of endocrine therapy and recurrence of breast cancer among premenopausal women. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1421-1428. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3974
14. Ejlertsen B, Jensen M-B, Mouridsen HT; Danish Breast Cancer Cooperative Group. Excess mortality in postmenopausal high-risk women who only receive adjuvant endocrine therapy for estrogen receptor positive breast cancer. Acta Oncol. 2014;53(2):174-185. doi:10.3109/0284186X.2013.850738
15. A phase III, multicenter, randomized, open-label trial to evaluate efficacy and safety of ribociclib with endocrine therapy as an adjuvant treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, early breast cancer (New Adjuvant TriAl with Ribociclib [LEE011]: NATALEE). EduraCT identifier: 2018-002998-21. Posted January 18, 2019. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-002998-21/ES
16. A trial to evaluate efficacy and safety of ribociclib with endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer (NATALEE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03701334. Updated February 18, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03701334?term=NCT03701334&draw=2&rank=1